Исследователи из Центра физико-химической медицины, МФТИ, компании M&S Decisions и исследовательского подразделения Яндекса построили компьютерную модель взаимодействия бактерий между собой и с кишечной стенкой. Это позволило объяснить появление и распространение устойчивых к антибиотикам микробов; подробности приведены в журнале PLoS One.
В кишечнике человека живут триллионы различных бактерий, совокупность которых называется микробиом. Бактерии защищают человека от вредных микроорганизмов, производят пищеварительные ферменты и способствуют нормальной работе иммунной системы. Многие заболевания, такие как ожирение, болезнь Крона, рак толстой кишки и другие воспалительные процессы связаны с изменением микробиома. Ученые построили модель взаимодействия между двумя видами бактерий и кишечником и рассчитали, что происходит при приеме антибиотиков, убивающих значительную часть микроорганизмов.
«Сейчас в биомедицинской науке период активного накопления данных, такие данные бесценны для биоинформатиков — ни позволяют создавать модели сложных систем. В нашей работе мы воссоздали при помощи простого метода моделирования — Agent Based Modelling, ABM — процессы происходящие в кишечнике при участии бактерий и объяснили некоторые интересные эффекты при возникновении резистентности» — пояснил заместитель заведующего Лабораторией системной биологии МФТИ и ведущий автор исследования Дмитрий Алексеев.
Исследователей интересовало несколько важных вопросов. Во-первых, ученые задались вопросом о том, с какой скоростью восстанавливается численность бактерий после антибиотикотерапии. Во-вторых, интерес представляла доля бактерий, на которых антибиотики не действуют и, наконец, новая модель детально описывала процесс обратной связи между бактериями и кишечной стенкой. Стенка кишечника активно поглощает одни вещества и выделяет другие, влияющие на численность бактерий и их «самочувствие»: без корректного представления подобных процессов сложно получить адекватные результаты.
Вещества, выделяемые бактериями и стенками кишечника, в новой модели заняли одно из центральных мест. Эти соединения, образующиеся при бактериальном брожении углеводов, могут играть сразу несколько функций: например, быть токсином для бактерии одного и «пищей» для бактерий другого вида. Если одни бактерии начинают выделять слишком много вещества, которое для них ядовито, их численность автоматически уменьшается — и в этом случае ученые говорят об отрицательной обратной связи. Кишечная стенка тоже может выделять либо вредные для бактерий (но не себя!) соединения, либо, напротив, те углеводы, которые микроорганизмы могут усвоить в качестве питательных веществ.
Механизм обратной связи между бактериями разных типов и кишечной стенкой: (А) Бактерия производит токсин, который для нее самой вреден, но питателен для бактерий другого типа; (B) Производя токсин, бактерии одного типа контролируют количество бактерий другого типа; (С) Стенка кишечника производит токсин, который вреден для одного типа бактерий и питателен для другого; (D) Стенка кишечника контролирует распространённость всех видов бактерий; (E) Стенка кишечника стенка производит питательные для бактерий вещества. Источник: пресс-служба МФТИ
Модель также дала возможность наблюдать за взаиморасположением штаммов в кишечнике и за тем, как их положение меняется после выделения кишечной стенкой или бактериями тех или иных веществ. Визуализация модели показала, что пространственная структура является ключевым фактором, который помогает бактериям выжить и адаптироваться к изменяющимся условиям окружающей среды.
Используя модель, ученые смогли доказать, что даже после антибиотикотерапии уязвимых к действию антибиотика бактерий может оказаться больше чем тех, которые к лекарству устойчивы (резистентны). Этот вывод может показаться противоречивым, однако на самом деле это так: дело в том, что устойчивость к антибиотикам дается микроорганизмам дорогой ценой. Антибиотики работают за счет нарушения жизненно важных для микробов биохимических механизмов (например, блокирования синтеза белков или дыхательных ферментов), поэтому выжить они могут либо за счет серьезных изменений в структуре ключевых белков, либо за счет производства нейтрализующих лекарство молекул. Меняя свои биохимические процессы или тратя ресурсы на дополнительные химические реакции бактерии неизбежно проигрывают в эффективности: медленнее потребляют «пищу», медленнее делятся и поэтому далеко не факт, что такие микробы вытеснят обычных. То, что в нашей жизни чаще всего антибиотикорезистентные штаммы все же начинают численно доминировать — важный как с научной, так и медицинской точки зрения результат.
Наблюдение за положением бактерий в кишечнике на модели также позволило объяснить возможный выигрыш устойчивых штаммов, которые могли проиграть менее стойким, но зато быстрым конкурентам. Наличие участков, заселенных преимущественно каким-то одним видом играет, по мнению ученых, тут ключевую роль — в таких местах «медленные, но стойкие» просто подавляют конкурентов. На соотношение резистентных и чувствительных бактерий также влияют механизмы обратной связи, выделение и поглощение веществ кишечной стенкой. Чем больше механизмов обратной связи задействовано, тем медленнее сокращается количество чувствительных бактерий, в то время как резистентные штаммы гибнут быстрее. Дальнейшие работы в этом направлении по мнению исследователей окажутся полезным для понимания фундаментальных причин появления антибиотикорезистентных бактерий и для разработки лекарственных средств, направленных против патогенных бактерий.
Биофизика и системный подход
Кишечный микробиом — это нетипичный для «классического Физтеха» объект: МФТИ с момента своего основания был известен как центр подготовки физиков с акцентом на прикладные и инженерные направления вроде микроэлектроники, авиакосмической промышленности или информационных технологий. Однако в последние годы институт взял курс на область life science — причем не только в стенах факультета биологической и медицинской физики, но и в пределах «чисто физического» ФОПФ — на факультете общей и прикладной физики появилась своя кафедра биофизики. На территории кампуса построен биофармацевтический корпус, открыты новые лаборатории для изучения структуры белков и проводятся специализированные конференции.
Это движение физиков к биологии не случайно. Современная биология и медицина оперирует одновременно и сложными физико-химическими методами (например, детальные модели молекул белка получают при помощи рентгеновских лазеров и ускорителей), и огромным объемом данных, проанализировать которые можно лишь с использованием мощной вычислительной техники и грамотно оптимизированных алгоритмов. Сочетание больших данных с биологической спецификой породило даже отдельную дисциплину — биоинформатику.
По словам одного из авторов исследования — заведующего кафедрой дискретной математики МФТИ и руководителя отдела теоретических и прикладных исследований Яндекса Андрея Райгородского — математики взялись за эту работу, т.к. в ней, помимо прочего, нужна была экспертиза в области теории графов, которой они как раз активно занимаются. «Можно сказать, что не только ФОПФ потянулся в сторону наук о жизни, но и мы, математики, играющие, кстати, в МФТИ все более значимую роль, заинтересованы в применении наших методов к задачам биологии и медицины. Вообще, «сложные сети», которыми мои исследовательские подразделения в МФТИ и Яндексе особенно активно занимаются, где только в природе и обществе не возникают! Это и социальные сети, и собственно Интернет, и сети в экономике, и вот как раз сети в биологии. Я рад, что наше взаимодействие привело к содержательной публикации и надеюсь на его дальнейшее развитие».
