Ученые России и США разработали магнитные наноструктуры, регистрируемые индукционными методами с рекордной чувствительностью в организме лабораторных животных in vivo. Полученные магнитные микродиски позволят увеличить чувствительность и информативность различных методов визуализации органов и тканей, таких как магнитно-резонансная томография, MPQ и MPI (magnetic particle imaging). При этом, для того, чтобы получать подобные сигналы, достаточно всего нескольких десятков пикограмм специально сконструированных наночастиц. Работа опубликована в журнале Nanoscale. Разработка велась международной группой ученых из МФТИ, ИОФ РАН, МИСиС и Аргоннской национальной лаборатории (США). Проведение исследований стало возможно благодаря грантам РНФ, Минобрнауки России и Министерства энергетики США.
Исследователям удалось продемонстрировать рекордную чувствительность регистрации специально приготовленных магнитных наноструктур, перспективных для разнообразных применений. Для этого они использовали объекты особой формы — железоникелевые микродиски нанометровых толщин. Такая геометрическая форма приводит к вихреобразной структуре магнитных моментов частиц, в результате чего они приобретают особые свойства. В частности, такие диски не имеют остаточной намагниченности, не агрегируют в растворах и обладают сильной нелинейной зависимостью намагниченности от величины слабого магнитного поля. Это обстоятельство позволило авторам за счет ранее предложенного метода детекции магнитных наночастиц MPQ (magnetic particle quantification) уверенно обнаруживать от 39 пикограмм магнитного материала («пико-» в 1000 раз меньше «нано-») в широком линейном диапазоне чувствительности — 7 порядков. Проведенные опыты по дистанционной регистрации подобных наноструктур в организме лабораторными животных in vivo и ex vivo подтвердили перспективность использования данного подхода в биологии и медицине.
Результаты прокомментировал первый автор данной работы, заведующий лабораторией нанобиотехнологий МФТИ Максим Никитин: «Ранее нашими американскими коллегами из Аргоновской национальной лаборатории в США в экспериментах in vitro была показана возможность подавления клеток глиомных опухолей человека с помощью микродисков при воздействии на них слабых (не назревающих) низкочастотных магнитных полей (см. работу Kim et al., Nature Materials, 2010, 9, 165–171). Это вызвало бурный интерес к разнообразным биомедицинским применениям подобных наноструктур и большому числу важных публикаций. В нынешней работе мы продемонстрировали еще одну интересную особенность таких наноструктур, а именно возможность их регистрации и топографирования индукционными методами, в том числе и в организме животных, с ультравысокой чувствительностью с помощью портативных устройств со сравнительно малыми возбуждающими магнитными полями. Это представляется важным и для метрологического обеспечения биомедицинских исследований с применением магнитных нанообъектов».
В ближайшем будущем наноматериалы существенно расширят возможности медицины в диагностике и лечении самых разных болезней. А некоторые из них, например, магнитные наночастицы, уже допущены во многих ведущих странах для внутривенных инъекций человеку — для улучшения качества изображения и контрастирования опухолей при магнитно-резонансной томографии (МРТ), восполнения недостатка железа при анемии и т.д. Также эти частицы в силу чувствительности к воздействию магнитных полей считаются одними из наиболее перспективных для разработки новых биомедицинских технологий визуализации различных новообразований внутри организма, направленной доставки лекарств или лечения опухолей.
В рамках работы ученые совместили разработанный ими ранее высокочувствительный метод детекции наночастиц MPQ и новый магнитный материал. В основе MPQ-метода лежит воздействие на наночастицы внешним переменным полем на двух разных частотах с последующей детекции сигнала на комбинаторных частотах (являющихся линейной комбинацией этих частот, например, f1+2*f2). Метод позволяет регистрировать от 60 зептомолей (приставка «зепто-» означает 10 в минус двадцать первой степени!) обычных коллоидных магнитных наночастиц. Это сравнимо с порогом регистрации наночастиц на основе радиоактивных изотопов железа по сопутствующему гамма-излучению.
Ученые получили и исследовали магнитные наночастицы в форме микродисков из пермаллоя — сплава никеля и железа. Для того чтобы сделать такие микродиски с диаметром 1,5 мкм, но разных толщин от 10 нм до 40 нм, исследователи воспользовались методом оптической литографии. Благодаря необычной форме их физические свойства существенно отличаются от таковых для сферических наночастиц: магнитные моменты микродисков образуют вихреподобные структуры с нулевой суммарной остаточной намагниченностью. При увеличении внешнего магнитного поля такая структура трансформируются и магнитные моменты ориентируются по направлению поля. При уменьшении магнитного поля начальное распределение восстанавливается, а при смене направления магнитного поля — меняется на противоположное.
При отсутствии магнитного поля остаточная намагниченность равна нулю за счет вихреподобного распределения магнитных моментов (центральное изображение), при насыщении намагниченности образуется однодоменная структура (изображения слева и справа при отрицательном и положительном направлениях магнитного поля соответственно)
Наличие такого перехода, приводящего к большей нелинейности намагничивания в сравнительно слабых полях, существенно увеличивает предел детекции методом MPQ, что явилось ключевым результатом работы. Исследователи получили беспрецедентную чувствительность, позволяющую индукционно регистрировать 39 пикограммам магнитного материала в сравнительно большом объеме. Следует отметить, что детектируемые сигналы существенно зависят от ориентации микродисков. Данное свойство, называемое анизотропией, связано с их особой геометрией. Если направление магнитного поля параллельно плоскости дисков, то значение MPQ-сигналов максимально. Увеличение угла между направлением магнитного поля и плоскостью дисков приводит к монотонному убыванию сигнала при достижении 90°.
Ученые провели и ряд биофизических экспериментов по изучению динамики полученных наночастиц в кровотоке лабораторных мышей in vivo и их поведению в тканях различных органов ex vivo. Предварительно микродиски были переведены в физиологический раствор. Для изучения скорости их выведения из кровотока раствор микродисков вводили системно, а их детекция проходила в хвостовой вене и артерии мыши при помещении хвоста в измерительную катушку MPQ-прибора.
Иллюстрация проведения эксперимента: вся мышь (под анестезией) помещалась во внешнюю катушку, генерирующую постоянное магнитное поле при включении, в то время как хвост мыши помещался в измерительную катушку MPQ-прибора. Фото предоставлено авторами исследования
Время циркуляции наночастиц обычно составляет около 10 мин. Включение внешнего магнитного поля небольшой амплитуды 15 Эрстед (большая катушка на рис. 2) резко увеличивало MPQ-сигнал, что показало интересную возможность модуляции отклика микродисков и их переориентацию в живом организме. Для сравнения исследователи использовали магнитные микросферы — для них MPQ-сигнал не зависел от внешнего поля. Кроме того, было изучено биораспределение магнитных микродисков. Результаты опытов показали, что накопление происходило в печени, селезенке и легких, что является характерным свойством наночастиц. Исследователи наблюдали также интересную зависимость: при воздействии внешним полем на диски в разных органах получали разную степень увеличения сигнала MPQ. Ученые предположили, что это связано с непохожестью свойств различных тканей (вязкости, плотности, жесткости), что может быть, в свою очередь, использовано, например, для индукционного обнаружения опухолей в организме животных.
С пояснением выступил соавтор статьи и один из изобретателей MPQ-метода, заведующий лабораторией ИОФ РАН Пётр Никитин (выпускник МФТИ 1979 года): «Проведенные эксперименты показали очень интересные и информативные особенности зависимости сигналов от соотношения диаметра к толщине дисков, их пространственной ориентации и т.д. Например, оказалось, что при слабых возбуждающих полях значительно проще регистрировать очень тонкие диски (с меньшей массой магнитного материала), чем толстые. Это связано с разными величинами полей размагничивания структур. Магнитные нанообъекты, регистрируемые с высокой чувствительностью, представляют большой интерес для применений в качестве нанометок в ДНК- и иммуноанализах, биосенсорике, антиконтрафактной защите важных препаратов и т.д. Кроме того, в настоящее время применение методов MPQ и МPI для биомедицинских исследований ограничивается опытами на мелких лабораторных животных. Предложенный подход к переходу от традиционных коллоидных наночастиц к специально сконструированным наноструктурам, возможно, окажется перспективным для увеличения размеров зон чувствительности методов MPQ и МPI для клинических исследований человека».
Таким образом, ученые разработали ультрачувствительный метод детекции сконструированных магнитных наноструктур, обладающих сильными зависимостями свойств дисков от размеров и состава. Это позволит создать наноагенты с наиболее выигрышными свойствами. Кроме того, данные объекты возможно дистанционно детектировать в сложном биологическом окружении (в кровотоке и тканях). Лежащая в основе подхода синергия нанотехнологий и медицины представляется перспективной для создания уникальных инструментов при решении конкретных задач тераностики и лечения заболеваний.
