Ферритин — жизненно важный белковый комплекс, отвечающий за окисление и хранение железа. Он играет значимую роль в различных метаболических процессах, например при воспалении, реакции на стресс и развитии онкологических и нейродегенеративных заболеваний. Ученые МФТИ описали роль ферритина в заболеваниях, клеточную регуляцию железа, его структурные особенности и роль в биотехнологии и показали, что молекулярные механизмы самосборки ферритина являются ключевыми для ряда биотехнологических и фармацевтических приложений. Результаты исследования опубликованы в International Journal of Biological Macromolecules.
В течение последнего десятилетия ферритин не только рассматривается как маркер заболеваний, но и активно применяется в медицине при производстве рекомбинантных вакцин и противораковых лекарств. В 2013 году была разработана первая самособирающаяся вакцина против гриппа на его основе, показавшая высокую эффективность. Краеугольным камнем исследований ферритина являются молекулярные механизмы его самосборки. Глубокое понимание этих механизмов позволит создать ряд инструментов для эффективного производства самособирающихся белковых комплексов с желаемыми свойствами.
Ферритин имеет сферическую форму и обычно состоит из 24 похожих субъединиц, каждая из которых имеет активный центр. Эти субъединицы спонтанно собираются в шар с полостью для хранения железа. Впервые ферритин был выделен из селезенки лошади в 1937 году Виктором Лауфбергером. Исследователи показали, что он состоит из белковой оболочки, называемой «апоферритином», и неорганического минерального ядра, включающего до 4000 атомов железа. Железо является важным микроэлементом, так как его включение необходимо для правильного функционирования глобинов (гемсодержащих белков), в частности, гемоглобина, основного переносчика кислорода у человека.
«Ферритин до сих пор имеет большой потенциал в своем практическом применении. Представьте, 24 субъединицы собираются в виде шара, и этот процесс до конца не изучен, а значит, нас, как ученых, интересуют законы, управляющие этим явлением, и способы на них повлиять, — рассказывает об исследовании Всеволод Сударев, студент магистратуры Физтех-школы ЛФИ, сотрудник Центра молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ. — Сами субъединицы довольно гибкие, неправильной формы и с разных углов выглядят по-разному. Таким образом, наш шарик не совсем симметричный».
Отдельные субъединицы объединяются в пары, а затем уже пары формируют соединения из трех или четырех штук, соответственно, возникают комплексы либо из шести, либо из восьми субъединиц. Для формирования полноценной сферы достаточно объединить четыре гексамера (комплекса из шести субъединиц).
«На первый взгляд, можно объединить и три октамера (комплекса из восьми субъединиц), но в природе не все так просто: октамеры, по-видимому, никогда не собираются в полный шарик. Таким образом, формирование ферритина зависит от окружения, а также от того, в какой среде этот белок растет и какие промежуточные комплексы собираются сначала», — добавляет Всеволод Сударев.
Возможные применения ферритина. Структурные исследования: ферритин — хороший модельный объект для SAS и электронной микроскопии. Биофизические применения: ферритин используется в синтезе наночастиц из различных металлов и материалов для магнитно-резонансной томографии, электронной криотомографии и других целей. Биомедицинские применения: ферритин используется в качестве носителя лекарств, контрастного вещества как in vitro, так и in vivo, а также для производства вакцин. Источник: International Journal of Biological Macromolecules
Полая сферическая структура ферритина позволяет использовать его как носитель для белковых вакцин, в частности, против новой коронавирусной инфекции. В месте «склеивания» субъединиц образуется полый канал, состоящий из трех или четырех субъединиц. К каждой субъединице можно прикрепить вирусный белок, и это не помешает образованию шарика ферритина. При этом на месте каналов из ферритина будут торчать полноценные вирусные шипы.
«На вирусные белки вырабатывается иммунитет, а сам ферритин усиливает иммунный ответ, и это более эффективно, чем обыкновенные рекомбинантные вакцины, когда используются просто вирусные белки, не прикрепленные к носителю. Также полый белок можно использовать для доставки лекарств или уничтожения раковой опухоли, — поясняет Алексей Власов, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной клеточной биологии и оптогенетики МФТИ. — Но в любом из этих способов биотехнологи не могут гарантировать полноценной сборки апоферритина, особенно с большими модификациями его субъединиц. Таким образом, наша ближайшая цель — как можно более подробно изучить процесс самосборки и научиться его контролировать».
Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации.
10
