Группа ученых из Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН и компании Immune Pharmaceuticals под руководством профессора Московского физико-технического института (МФТИ) Александра Киселёва получила новое противоопухолевое соединение, которое способно бороться с раком, устойчивым к химиотерапии. Результаты исследования опубликованы в журнале European Journal of Medicinal Chemistry.
Ученые синтезировали новые соединения и проверили их противораковую активность на эмбрионах морских ежей и раковых клетках человека. Самая «эффективная» молекула оказалась действенна даже в случае химиорезистентного — устойчивого к химическим препаратам — вида рака (карциномы яичника человека). Синтезированные соединения принадлежат к классу аминоизотиазолов.
«Выбор класса соединений не случаен. Дело в том, что многие аминоизотиазолы демонстрируют широкий спектр фармакологической и биологической активности. Поэтому мы предположили, что соединения этого класса с надлежащими химическими группами могут проявлять противораковую активность», — комментирует Александр Киселёв.
Предложенный исследователями синтез достаточно быстрый (шесть стадий) и дает высокие выходы конечных соединений из легкодоступных материалов. Для проверки противоопухолевой активности ученые использовали ранее разработанную ими in vivo («в живом организме») систему на зародышах морских ежей, а также провели исследования in vitro («в пробирке») на раковых клетках человека.
Из всех синтезированных соединений лучший результат показала молекула, содержащая несколько функциональных групп: 3-тиофен- и пара-метоксифенил заместители. Именно с содержанием этих фрагментов и уникальной топологией молекулы ученые связывают ее сильную антитубулиновую активность и способность разрушать химиорезистентные клетки карциномы яичника человека.
Нормальное поступательное движение эмбрионов (слева) и быстрое вращение эмбрионов при воздействии антитубулиновых препаратов (справа)
Авторы статьи синтезировали 37 соединений класса аминоизотиазолов. Из них 12 с различной степенью активности замедляют или полностью останавливают деление раковых клеток, что впоследствии ведет к их гибели. Происходит это за счет разрушения микротрубочек во время процесса деления (митоза). Микротрубочки состоят из белка тубулина, связывание с ним противораковых (антитубулиновых) агентов и ведет к нарушению структуры микротрубочек.
Антитубулиновая активность синтезированных веществ проверялась на эмбрионах морских ежей, клетках рака простаты, аденокарциномы молочной железы, меланомы и рака легких. Зародыши морских ежей являются хорошей моделью опухоли, поскольку на ранних стадиях развития они активно делятся. Ученые определили ранее, что при воздействии селективных разрушающих тубулин препаратов эмбрионы вместо обычного поступательного движения начинают быстро вращаться (см. рисунок №2). Такой эффект можно наблюдать в световой микроскоп, что позволяет быстро и точно определить наличие противораковой активности у препарата. Однако авторы статьи обнаружили, что зародыши морских ежей более чувствительны к аминоизотиазолам, чем раковые клетки. Возможное объяснение этого явления в том, что в среднем митотический цикл раковых клеток занимает от 20 до 24 часов, в то время как клетки эмбрионов делятся каждые 35–40 минут. Это может говорить о том, что препарат, связываясь с тубулином, по-разному влияет на динамику микротрубочек в клетках эмбрионов и раковых клетках.
В дальнейшем ученые собираются провести структурное моделирование процесса разрушения микротрубочек и определить сайты (места) связывания препаратов с тубулином.
В предыдущей работе ученые синтезировали противоопухолевое соединение глазиовианин А и его структурные аналоги на основе веществ, выделенных из семян петрушки и укропа.
