Исследователи из стартапа Gero, Сколтеха, МФТИ и Университета медицинских наук Арканзаса нашли способ повторно использовать большие данные о работе генов червей и выяснили, что старение нематод — это частично запрограммированный процесс, в который можно вмешаться с помощью лекарств из аптеки. Работа опубликована в журнале Scientific Reports.
Одно из самых изученных живых существ на планете — почвенная нематода С. elegance. Ее геном секвенировали первым среди многоклеточных, а каждая из порядка тысячи клеток описана биологами. Черви-нематоды живут недолго, всего 15–25 дней, поэтому на них удобно изучать старение многоклеточного организма. Ученым уже удавалось увеличить продолжительность жизни C. elegance в рекордные для животных 10 раз с помощью мутации всего в одном гене. Но оставалось загадкой, как такое драматическое вмешательство влияет на процесс развития и старения организма и можно ли имитировать его с помощью лекарств, которые смогут принимать люди.
Чтобы ответить на этот вопрос, международная команда исследователей под руководством Петра Федичева, основателя Gero, стартапа-резидента «Сколково» по борьбе со старением и руководителя лаборатории моделирования живых систем МФТИ, сравнила, как работают гены обычных червей и червей-долгожителей в течение жизни. Для этого ученые поставили эксперимент, в котором нематодам радикально продлевали жизнь с помощью различных генетических манипуляций. С помощью методов машинного обучения исследователям удалось объединить полученные результаты с уже опубликованными данными более ранних экспериментов: стоимость получившегося датасета, названного учеными MetaWorm, близится к десятку миллионов долларов. Анализ этого уникального набора данных позволил выявить универсальные закономерности процесса старения нематод.
«Больше всего мы беспокоились, что процессы старения у червя, живущего в 10 раз дольше, происходят совершенно иначе, чем у его нормально стареющего собрата. Это означало бы, что радикальное продление жизни потребует серьезных вмешательств в организм, а изучение животных, стареющих с обычной скоростью, не скажет нам ничего о путях создания по-настоящему эффективной терапии против старения», — объясняет Пётр Федичев.
Оказалось, что старение червя крайне напоминает программу: характер изменения активности генов в течение жизни был одинаков у всех мутантов, а различия в ее продолжительности были вызваны изменением скорости этого процесса. Исследователи предположили, что аналогичного эффекта можно достичь с помощью препаратов, не прибегая к вмешательствам на генетическом уровне.
Для подтверждения гипотезы ученые обратились к базе Connectivity Map (CMAP) of Broad Institute of MIT and Harvard, которая содержит информацию о влиянии практически всех существующих лекарств на работу генов клеток человека. Исследователи искали среди них те, что изменяют активность генов человеческих клеток таким образом, чтобы максимально компенсировать возрастные изменения.
Из 1309 лекарств, входящих в базу CMAP, ученые отобрали 10 препаратов, которые, судя по данным, влияли на работу генов нужным образом. Эффект 4 препаратов из этого списка на продолжительность жизни никогда ранее не изучали. Эксперимент показал, что все они в той или иной степени замедляют старение нематод: самый сильный препарат продлевал жизнь червя на 30%.
Роберт Шмуклер Рис, автор работы по продлению жизни нематоды в 10 раз и руководитель данного исследования со стороны Университета медицинских наук Арканзаса, подчеркивает, насколько выдающимися являются результаты исследования: «В более ранних исследованиях фармакологически активных веществ было показано, что шанс обнаружить соединение, продлевающее жизнь нематоды C. elegans, меньше 1 из 20. Наш результат разительно отличается: 4 из 4 экспериментально протестированных лекарств продлили жизнь нематодам, несмотря на то, что ни одно из них ранее не изучалось в контексте старения, — мы отобрали их исключительно на основе действия против возрастных изменений активности генов. Это на редкость убедительное доказательство эволюционной консервативности профиля активности генов, участвующих в процессе старения: он сохраняется от нематод до человека и, вероятно, крайне схож у всех животных».
Андрей Тархов, научный сотрудник Gero и аспирант Сколковского института науки и технологий, добавляет: «Мы сделали сразу несколько открытий, имеющих практическое значение и для борьбы со старением человека. Во-первых, обнаружили, что старение червей отчасти запрограммировано, эта программа поддается коррекции с помощью лекарств — есть вероятность, что это верно и для других многоклеточных, вплоть до человека. Во-вторых, предложили новый способ поиска веществ, продлевающих жизнь. Традиционно их ищут при помощи скрининга больших баз химических соединений. Это трудоемкая процедура, а нужный эффект можно пропустить в силу неудачного стечения обстоятельств — например, неправильного подбора дозы. Наш метод позволяет прицельно искать вещества с нужным действием, в том числе среди лекарств, которые уже присутствуют на рынке и могут быть относительно просто введены в практику как средства от старения».
1
