Само понятие генетики очень обширное, и данной темой можно заниматься по-разному. Например, можно изучать ДНК и РНК человека и по ним определять, какое лечение окажется эффективным. В то же время генетические особенности пациента могут выступать в качестве непосредственной мишени для проведения терапии. Именно с этой стороны к теме подходят сотрудники лаборатории нанобиотехнологий МФТИ под руководством Максима Никитина.
Доставка лекарств
В лаборатории разрабатывают перспективные агенты доставки лекарств. Для этого нужно решить три задачи: 1) как распознать клетку с патологией, 2) как добиться избирательного действия, 3) как эффективно доставить препарат.
Направленная доставка лекарств к пораженным клеткам организма является одной из самых сложных задач терапии. В идеальном случае лекарство должно попадать только в больные клетки и не взаимодействовать со здоровыми. Чтобы отличить раковую клетку от здоровой, ученые ищут характерные соединения на ее поверхности или в микроокружении, которых нет у здоровых клеток (маркеры). Во многом этому помогают генетика и понимание внутреннего строения клетки. В качестве маркера можно использовать молекулы ДНК и РНК, так как раковые клетки часто содержат мутации.
И если с маркерами еще более или менее понятно, как же создать такой избирательный агент? В качестве основы агента ученые используют наночастицы — из-за их возможности одновременного сочетания сразу нескольких свойств. Недавно сотрудниками лаборатории был разработан умный материал, который обладает сверхвысокой чувствительностью к ДНК-сигналам, превышающей пределы детекции абсолютного большинства разработанных ранее экспресс-ДНК-тестов. Добиться этого выдающегося результата исследователям помог обнаруженный ими феномен необычного поведения ДНК-молекул на поверхности наночастиц.
Елизавета Мочалова, аспирант лаборатории нанобиотехнологий МФТИ, стала одним из победителей в конкурсном отборе 2020 года на получение стипендии имени Алфёрова. Фото: Евгений Пелевин
Феномен ДНК
В процессе работы авторы пришивали молекулу одноцепочечной ДНК одним концом на поверхность наночастиц. На другой конец нити ДНК был пришит рецептор, распознающий маркеры на поверхности клеток. К удивлению исследователей, рецептор никак не хотел связываться с мишенью. И это не было ошибкой. Возникла гипотеза, что на поверхности наночастицы одноцепочечная нить ДНК «прилипает» к поверхности и самопроизвольно сворачивается в клубок, в результате чего рецептор «прячется» на поверхности наночастицы. Гипотеза подтвердилась, когда к такой частице добавили другую небольшую нить ДНК, комплементарную к ДНК на наночастице, — рецептор мгновенно «активировался» и связывался с мишенью. За счет образования комплементарных пар между нуклеотидами две нити образовывали жесткую двойную спираль. В результате нить ДНК, подобно языку хамелеона, разворачивалась, и рецептор начинал узнавать клеточный маркер.
РНК-индикаторы
Но заслуга ученых не ограничивается тем, что они открыли новый феномен. Необходимо еще и правильно оценивать перспективные области применения. Помимо детекции стандартных малых нуклеиновых кислот (17–25 оснований), данный метод крайне интересен для детекции еще меньших нуклеиновых кислот, изучение которых в настоящее время практически невозможно из-за отсутствия методов, обладающих достаточной чувствительностью. Разработанный метод позволяет впервые прозондировать микроокружение клеток и понять, не являются ли малые РНК меньшей длины полезными индикаторами заболеваний, а не «мусором», как до сих пор все еще считается из-за сложностей их детекции. То есть данная технология может не только найти применение в уже известных областях, но и стать инструментом для открытия новых явлений, происходящих в клетке.
Максим Никитин, заведующий лабораторией нанобиотехнологий МФТИ:
Разработанная нами технология открывает новые перспективы в области геномных технологий — как с точки зрения экспресс-ДНК-диагностики в «полевых условиях», так и для построения терапевтических наноматериалов нового поколения. Действительно, в последние годы были сделаны колоссальные прорывы в исследовании генома и его редактировании, однако особенность нашей технологии может позволить решить все еще актуальную проблему доставки лекарств в клетки только c определенным генетическим профилем микроокружения.
Отвлечь иммунитет
Первые две задачи решены: маркеры известны, агенты разработаны. Остается последняя часть: как доставить все это в нужное место в организме. И тут есть еще одна проблема, которая очень сильно ограничивает реальные возможности использования агентов на основе наночастиц в терапии. Причиной этому является наш иммунитет. При введении разумных доз большинства искусственно созданных наночастиц в кровоток клетки иммунной системы поглощают их за считанные минуты или даже десятки секунд! Соответственно, какими бы функциональными ни были вводимые лекарства, большая часть дозы просто не успеет встретиться со своей мишенью.
Сотрудники лаборатории разработали революционную технологию, которая позволяет временно отвлечь клетки иммунитета более активной переработкой эритроцитов – естественным процессом, непрерывно происходящим в нашем организме. Это позволяет вводимым терапевтическим наночастицам дольше циркулировать в кровотоке. Небольшая доза антител против эритроцитов (порядка 1 мг/кг веса) позволила достичь продления циркуляции наночастиц в кровотоке в десятки раз. При этом антитела вызывают лишь легкую анемию — падение количества эритроцитов в крови на 5%. Исследователи показали, что данный подход универсален для наночастиц различной природы. В то же время способность организма бороться с подпадающими в кровоток бактериями (которые тоже являются микрочастицами) не снижается, причем как в условиях малой дозы бактерий, так и сепсиса.
Так — на стыке генетики и биофизики — происходят важные открытия, позволяющие кардинально изменить подходы к лечению рака и многих других серьезных заболеваний.
