Фрагмент малой молекулы лиганда ПСМА — перспективного соединения для лечения рака простаты.
Группа исследователей из четырех научно-исследовательских центров — Московского физико-технического института, Московского государственного университета, Национального университета науки и технологии МИСиС и Сколковского института науки и технологий «Сколтех» представили обзор молекул, способных помочь в борьбе с раком предстательной железы и в диагностике этого заболевания. Также авторы составили список наиболее перспективных соединений.
В качестве многообещающих молекул исследователи выделили 11 соединений. Все эти вещества сейчас находятся на стадии клинических исследований. Другими словами, на этапе доклинических исследований у них выявлены необходимые свойства.
Путь от перспективной молекулы до зарегистрированного лекарства занимает иногда свыше десяти лет. Вначале ученые проверяют вещество на культуре клеток — это позволяет доказать, что оно действительно может замедлить или остановить рост опухоли. Потом проводятся тесты на животных — это необходимо для того, чтобы отсеять вещества, которые эффективны лишь в идеальных условиях пробирки, а не в реальном организме. Следом идут клинические испытания, причем на первой стадии проверяется ещё не эффективность, а безопасность и то, доходит ли потенциальный препарат до цели.
Известный маркер рака простаты — ПСА (простатический специфический антиген) уже применяется в медицине для диагностики рака простаты. Однако, по ряду причин, он представляется недостаточно точной мишенью. ПСМА (простатический специфический мембранный антиген) является перспективной альтернативой для диагностики и лечения рака предстательной железы. В случае рака в тканях простаты содержится почти в 10 раз больше этого маркера, чем в здоровых тканях простаты. Также диагностика с помощью этого маркера позволяет обнаружить мельчайшие метастазы (повторные отдаленные очаги опухоли).
«PSMA — одна из наиболее перспективных биологических мишеней для разработки новых гибридов селективных PSMA лигандов с противоопухолевыми лекарственными субстанциями или молекулярными средствами диагностики для их нацеленной доставки к очагу заболевания, в частности в случае рака предстательной железы», — говорит Ян Андреевич Иваненков, к.б.н. — заведующий Лабораторией медицинской химии и биоинформатики, преподаватель МФТИ.
ПСМА, известный в англоязычной литературе как PSMA (prostate specific membranbe antigen) катализирует гидролиз N-ацетиласпартилглутамата до глутамата и N-ацетиласпартата. Именно эту функцию ПСМА потребовалось учесть для того, чтобы сформировать перечень наиболее перспективных веществ, которые могут лечь в основу препаратов для лечения рака простаты.
От фосфора к мочевине и её производным
Исторически — а поиском подходящих лигандов к ПСМА занимаются во всём мире с 1990-х годов — соединения фосфора были одними из первых лигандов PSMA, которые показали высокую эффективность воздействия на раковые клетки. Однако, они обладали недостаточными фармакокинетическими показателями, для проведения клинических исследований.
Затем альтернативой фосфоросодержащим химикатами стали соединения с -SH группами. Они продемонстрировали высокую биодоступность при пероральном приеме (приеме лекарства через рот), а также лучше проникали через мембрану клеток. Однако, данные препараты обладали недостаточными селективностью и метаболической стабильностью. То есть, пагубно влияли не только на раковые клетки и видоизменялись в ходе биохимических реакций в организме.
«Нельзя дать точного ответа на вопрос, как скоро лиганды ПСМА появятся в клинике. В среднем, разработка медицинского препарата занимает до 10 лет. Сейчас эти молекулы находятся на 1-2 фазах клинических исследований в качестве препаратов для диагностики рака простаты. Однако, тот факт, что ПСМА-диагностика позволяет отслеживать развитие опухоли и метастазы, делает данную мишень привлекательной для дальнейших разработок лекарственных препаратов. Первые результаты уже есть и они весьма многообещающие» — отмечает сотрудница Лаборатории медицинской химии и биоинформатики Анастасия Аладинская.
