Интерлейкин-6 (IL-6) — это очень важная молекула, которая оказывает разнообразные эффекты на иммунную систему. Недавно он привлек большое внимание из-за роли в «цитокиновом шторме», который привел к гибели многих заболевших COVID-19. Более 20 лет назад ученые предположили, что молекулы интерлейкина-6 могут соединяться в пары (димеры) и таким образом участвовать в развитии онкологического заболевания. Много лет спустя ученые из МФТИ и их коллеги смогли доказать существование таких димеров и описать их необычные свойства. Статья опубликована в журнале Structure.
Интерлейкин-6 (IL-6). Иллюстрация Дарьи Кружинской
Защиту человека от различных патогенов осуществляют сложные системы его иммунитета. В них участвуют многие сигнальные молекулы, которые обеспечивают адекватный иммунный ответ и активно взаимодействуют друг с другом. К ним относятся и интерлейкины, которые вырабатывают главным образом лейкоциты — белые кровяное тельца. Один из интерлейкинов — интерлейкин-6 — недавно стал объектом многочисленных исследований из-за тяжелых осложнений новой коронавирусной инфекции.
Помимо острых воспалительных реакции, интерлейкин-6 также участвует в кроветворении, аутоиммунных заболеваниях вроде ревматоидного артрита и других процессах в норме и при патологии. Обычно интерлейкин-6 работает в виде отдельных молекул, то есть мономеров. Однако еще в 2001 году ученые предположили, что он может собираться в димеры при развитии хронического лимфоцитарного лейкоза, затрагивающего B-клетки. Важность проблемы была показана, но на существование самих димеров тогда указывали лишь косвенные данные.
Российские ученые из МФТИ совместно с соавторами из Санкт-Петербурга, Дубны и Тольятти решили вновь обратиться к этому вопросу и успешно его решили. Они отметили, что димер интерлейкина-6 может образоваться за счет «обмена доменами» (по-английски domain-swapping), то есть отдельными частями молекулы. Такие структуры описаны у некоторых других интерлейкинов, однако в случае IL-6 были большие сомнения. Поэтому авторы установили трехмерную структуру этого белка в высоком разрешении — в форме, связанной со специфичным к белку антителом.
Оказалось, что две одинаковые молекулы интерлейкина-6 действительно объединяются за счет внедрения друг в друга одной из своих частей (двух альфа-спиралей). Такой симметричный комплекс устойчив и существует в растворе, а не только в комплексе со стабилизирующим антителом. Две разные формы интерлейкина-6 — давно известная мономерная и подтвержденная только что димерная — имеют разные биологические свойства и антагонистичны. Димерный интерлейкин-6 может блокировать работу мономерного. Их «противоборство» определяет сложные и неоднозначные эффекты белка, который может как усиливать, так и подавлять воспаление. Открытие пригодится для создания новых методов терапии различных болезней, которая избирательно таргетирует нужны формы интерлейкина-6.
Любопытно, что ученые также выявили димеры этого белка при анализе данных, которые ранее опубликовали другие ученые, хотя те устроены иначе. Авторы исходной работы сочли, что имеют дело с обычным мономерным белком, поскольку димеры интерлейкина-6 имеют непривычное строение. Другой важный вывод — ограничение возможностей алгоритмов для предсказания структуры белка исходя из его аминокислотной последовательности. Авторы использовали AlphaFold, который известен высокой точностью и только что принес своим создателям Нобелевскую премию. Однако в данном случае при использовании различных версий программы и ее настроек все 1500 предсказанных структур оказались непохожи на ту, что описана экспериментально.
«Меня очень вдохновляет наша статья сразу по нескольким причинам. Прежде всего потому, что мы пришли к совершенно неожиданному выводу. Этого бы не произошло, если бы не предельная внимательность Сергея Бухдрукера, который расшифровывал дифракционные данные. На тот момент он был студентом, и когда Сергей показал свою модель структуры, более опытные коллеги ему не поверили. Но он сумел настоять на своем и доказать собственную правоту», — поделилась первый автор статьи Анна Юденко, сотрудник Центра исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ.
1
